Onderliggende mechanismen van gehoorverlies, tinnitus en vestibulaire dysfunctie onderzocht

In december 2023 promoveerde Nick Schubert aan de Rijksuniversiteit Groningen op het proefschrift: Towards molecular understanding of hearing loss, tinnitus and vestibular dysfunction: an interdisciplinary approach. Dit proefschrift laat zien dat onderzoek naar moleculaire mechanismen van gehoorverlies, tinnitus en vestibulaire dysfunctie uitdagend is. Hiervoor is een combinatie van verschillende onderzoekstechnieken noodzakelijk. Uiteindelijk zal meer kennis over deze moleculaire mechanismen leiden tot beter inzicht in deze aandoeningen. En hopelijk leidt dit tot nieuwe behandelingen voor deze aandoeningen.

Het binnenoor is verantwoordelijk voor gehoor- en balansfunctie. Aandoeningen van het binnenoor zoals gehoorverlies, tinnitus en vestibulaire disfunctie kunnen een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven van patiënten. Gehoorverlies kan ervoor zorgen dat mensen minder goed kunnen communiceren en participeren in sociale activiteiten, wat uiteindelijk kan leiden tot sociale isolatie en depressie. Gehoorverlies geeft ook een grotere kans op het ontwikkelingen van cognitieve achteruitgang en de ziekte van Alzheimer. Gehoorverlies door verlies van haarcellen en/of zenuwcellen in het binnenoor wordt gedefinieerd als perceptief gehoorverlies.

Tinnitus

Tinnitus is een aandoening die veel voorkomt bij gehoorverlies is tinnitus, ook wel oorsuizen genoemd. Dit is een aandoening waarbij patiënten geluid of suizen horen zonder dat dit objectief waarneembaar is voor anderen. Het waarnemen van tinnitus kan leiden tot angst- en slaapstoornissen. Tinnitus kan een negatieve invloed op de kwaliteit van leven hebben. Vestibulaire disfunctie kan resulteren in disbalans en coördinatieproblemen. Mogelijk leidt dit tot een negatieve impact op het dagelijks functioneren en een grotere kans op vallen.

Aandoeningen van het binnenoor zijn grotendeels leeftijdsgerelateerd. Ook hebben deze aandoeningen een negatieve sociale en economische impact. Gehoorverlies is te behandelen door hoortoestellen en cochleaire implantatie. Tinnitus behoeft ook regelmatig consultatie van een professional. Vestibulaire problemen zijn onder andere te behandelen middels revalidatie. Huidige behandelopties voor aandoeningen van het binnenoor richten zich voornamelijk op het verminderen van symptomen en revalidatie. Het restaureren van het gehoor en balans is tot dusver niet mogelijk. Er is een noodzaak nieuwe behandelopties te ontwikkelen voor gehoorverlies, tinnitus en vestibulaire disfunctie. Om deze ontwikkelingen mogelijk te maken is onderzoek naar moleculaire mechanismen van gehoorverlies, tinnitus en vestibulaire disfunctie essentieel.

Onderzoek naar nieuwe behandelopties

Het is mogelijk om zowel bij mensen als modelorganismen zoals muizen, onderzoek te doen naar gehoorverlies, tinnitus en vestibulaire disfunctie. Beide soorten onderzoek hebben hun unieke voordelen en nadelen. Het binnenoor is een klein orgaan in het hoofd. Het bevat zowel de anatomische structuren die belangrijk zijn voor gehoor -genaamd de cochlea of slakkenhuis- als balans, namelijk het vestibulaire systeem.

De meeste studies focussen alleen op de cochlea of het vestibulum. Terwijl deze twee structuren zowel overlap hebben in anatomie en fysiologie. Dit proefschrift probeert moleculaire mechanismen te bestuderen van gehoorverlies, tinnitus en vestibulaire disfunctie in zowel muismodellen als in mensen. Het doel van de studie is nieuwe moleculaire aanknopingspunten identificeren die uiteindelijk te vertalen zijn naar nieuwe behandelopties voor binnenoorziekten. Ook probeert dit proefschrift zowel de auditieve als vestibulaire structuren te vergelijken ter bevordering van onze kennis over gehoorverlies, tinnitus en vestibulaire disfunctie.

Mechanismen bij tinnitus

Dit proefschrift presenteert onderzoeken naar tinnitus in de algemene populatie. Voor deze studies gebruikten ze de populatie cohortstudie Lifelines. Dit cohort bevat meer dan 167.000 individuen. Het doel is om deelnemers voor langere tijd te volgen. Lifelines bevat een breed scala aan zowel medische, sociale en genetische parameters waardoor Lifelines uitermate geschikt is voor het bestuderen van verschillende ziekten.

SRH is een parameter waarbij deelnemers een eigen inschatting maken van hun gezondheid

Resultaten tinnitus

Op basis van definitie van tinnitus wordt de prevalentie geschat tussen de 6,4%, bij constante tinnitus, en 31,8% bij iedere vorm van tinnitus. Dit laat zien dat een goede definitie van tinnitus essentieel is om verschillende studies met elkaar te vergelijken. Dit proefschrift laat zien dat individuen met tinnitus in de algemene populatie lager scoren op ‘self-rated health’ (SRH). Een parameter waarbij deelnemers een eigen inschatting maken van hun gezondheid. SRH-scores zijn vergelijkbaar met een inschatting van de kwaliteit van leven.

Negatieve en positieve effecten van tinnitus

Het negatieve effect van tinnitus op SRH is vergelijkbaar met ziekten zoals depressie en kanker. Wat betekent dat mensen over het algemeen veel hinder ervaren van tinnitus. Goede slaapkwaliteit, een hoger aantal sociale contacten en de afwezigheid van aandoeningen zoals prikkelbare darmsyndroom en fibromyalgie hebben een positief effect op de SRH-scores bij tinnitus. Deze resultaten zijn relevant voor zorgprofessionals die patiënten met tinnitus behandelen en begeleiden. In één van de studies worden factoren geassocieerd met tinnitus met als doel om potentiële gemeenschappelijke ziektemechanismen te identificeren. Dit onderzoek bevestigt bestaande factoren die correleren met tinnitus, zoals gehoorproblemen, psychiatrische aandoeningen, cardiovasculaire ziekten en diabetes mellitus.

Comorbiditeit en behandeling

Ook toont dit onderzoek nieuwe associaties met tinnitus aan, waaronder schildklieraandoeningen, inflammatoire ziekten en functionele syndromen. Resultaten van dit onderzoek helpen om mogelijk gedeelde ziektemechanismen tussen tinnitus en de geassocieerde ziekten beter te begrijpen. Dit kan leiden tot de herkenning van nieuwe risicofactoren voor tinnitus. Ook kunnen deze resultaten bijdragen aan het ontwikkelen van nieuwe behandelmethoden voor tinnitus. Het is belangrijk om deze geassocieerde factoren longitudinaal verder te onderzoeken om causale verbanden aan te kunnen tonen.

Onderzoek naar erfelijkheid bij tinnitus

Een derde studie gepresenteerd in dit proefschrift gebruikt stamboomdata en genetische data om de erfelijkheid en genetica van tinnitus verder te onderzoeken. De stamboomdata toont aan dat erfelijkheid van tinnitus ligt tussen de 3,3 en 13,1%. Afhankelijk van de definitie van tinnitus. Deze resultaten zijn vergelijkbaar met uitkomsten van eerdere onderzoeken. Op basis van deze data heeft tinnitus een kleine erfelijke component. Dus waarschijnlijk is het effect van omgevingsfactoren, zoals lawaai-expositie, groter.

Door middel van genetisch correlatieanalyse kunnen we tinnitus genetisch correleren aan gehoorverlies, depressie en angststoornissen. Dit geeft mogelijk aanwijzingen voor gemeenschappelijke genetische en/of moleculaire mechanismen onderliggend aan deze ziekten. Door gebruik te maken van de genetische data in Lifelines is het mogelijk om variatie in het DNA te associëren met tinnitus. Deze analyses zijn nog in volle gang. Identificatie van genen en moleculaire mechanismen van tinnitus kan bijdrage aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor tinnitus. Mogelijk ook aan de counseling van patiënten met tinnitus.

Mechanismen van veroudering van het gehoor- en evenwichtsorgaan

In dit proefschrift onderzochten ze veranderingen met ouderdom in de auditieve en vestibulaire structuren van het binnenoor. Het doel is om gemeenschappelijke en unieke gevolgen van veroudering in deze structuren te identificeren. Zo zijn onderliggende mechanismen beter te begrijpen en nieuwe behandelstrategieën te ontwikkelen.

Oudersdomsslechthorendheid (presbyacusis) presenteert zich meestal op jongere leeftijd in vergelijking met verminderde functie van het vestibulaire systeem (presbyvestibulopathie).

Gestandaardiseerde testmethoden

Beide aandoeningen komen veel voor in de algemene populatie en worden veroorzaakt door verval van sensorische cellen en zenuwen. Dit komt door een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren. Dit hoofdstuk laat zien dat presbyvestibulopathie over het algemeen minder aandacht heeft gekregen in vergelijking met presbyacusis. Er moet meer epidemiologisch en genetisch onderzoek opgezet worden om kennis te vergaren over presbyvestibulopathie. Toekomstige onderzoeken moeten gebruik maken van gestandaardiseerde testmethoden voor vestibulaire functie. Dat zal leiden tot een betere vergelijking met andere studies en de ontwikkeling van diagnostische criteria voor vestibulaire disfunctie.

Ook dienen centrale mechanismen van het evenwicht te worden meegenomen. In dit proefschrift wordt een klinische studie gepresenteerd waarbij verandering van zowel auditieve als vestibulaire functie met de leeftijd is onderzocht. Hierbij is gebruik gemaakt van gegevens van patiënten met een brughoektumor waarbij metingen van het gehoor en vestibulaire functie van de niet-aangedane zijde zijn gebruikt. De leeftijd van de patiënten liep uiteen van 24 jaar tot 85 jaar. Gehoorfunctie is gemeten middels toonaudiometrie en vestibulaire functie is gemeten middels calorisatie en de ‘video head impulse test (vHIT)’.

Correlatie

Een hogere leeftijd was gecorreleerd met een verminderde gehoorfunctie. Maar een hogere leeftijd was niet gecorreleerd met verminderde vestibulaire functie. Daarnaast laat deze studie niet zien dat gehoorverlies is geassocieerd met verminderde vestibulaire functie. Eerdere studies lieten een mogelijke correlatie zien tussen gehoorverlies en verminderde vestibulaire functie. Echter, hierbij werden andere testmethoden gebruikt waardoor een directe vergelijking lastig wordt gemaakt. Toekomstige studies die de correlatie tussen gehoorverlies en verminderde vestibulaire functie onderzoeken, moeten gestandaardiseerde testmethoden gebruiken die de directe functie van het orgaan beoordelen. Indien gehoorverlies en verminderde vestibulaire functie kunnen worden gecorreleerd, kan dit leiden tot betere en vroegere detectie van vestibulaire disfunctie.

Moleculaire mechanismen van gehoorverlies

In deze studie wordt een genetisch muismodel gebruikt voor ‘hidden hearing loss’. Dit is een vorm van perceptief gehoorverlies dat niet detecteerbaar is middels conventionele diagnostiek. Een deel van de zenuwen in de cochlea functioneert niet of is verloren gegaan. In het muismodel (KNa1 DKO) functioneren KNa1.1 en KNa1.2 niet meer. KNa1.1 en KNa1.2 zijn kaliumkanalen die belangrijk zijn voor het functioneren van de zenuwen in de cochlea. Dit onderzoek toont aan dat KNa1 DKO-muizen kwetsbaarder zijn voor gehoorverlies door ouderdom en lawaai expositie. Dit in vergelijking met wildtype muizen. RNA sequencing toont aan dat voornamelijk type 1 neuronen in de cochlea, ook wel ‘spiral ganglion neurons’ genoemd, zijn aangedaan in KNa1 DKO-muizen. Moleculaire mechanismen die veranderd zijn in KNa1 DKO-muizen zijn proteostase, actine-myosine interacties, veroudering, mitochondriële, vet en hormoon mechanismen. Dit in vergelijking met wildtype muizen op een leeftijd van 6 weken oud. Ook is de vestibulaire functie in deze studie onderzocht. KNa1 DKO-muizen lijken geen verminderde vestibulaire functie of moleculaire veranderingen in het vestibulaire systeem te laten zien in vergelijking met wildtype muizen. Deze studie toont mogelijk moleculaire mechanismen aan van ‘hidden hearing loss’ en geeft belangrijke inzichten voor toekomstige studies naar gehoorverlies.

Een deel van de zenuwen in de cochlea functioneert niet of is verloren gegaan

Moleculaire veranderingen bij veroudering

Een volgende studie worden leeftijds-gerelateerde moleculaire veranderingen in de sensorische en metabole substructuren van de cochlea van muizen verder onderzocht. Op basis van de expressie van genen in de substructuren van de cochlea kunnen we concluderen dat deze substructuren specifieke functies hebben. Tijdens veroudering worden zowel gemeenschappelijke genexpressie patronen gezien, o.a. genen betrokken bij ontsteking, als substructuur specifieke patronen. Met veroudering is minder expressie van neuronale genen in de sensorische substructuur, terwijl structurele en morfologische mechanismen minder tot expressie komen in de metabole substructuur. Op basis van deze genexpressie veranderingen bij veroudering identificeren ze 27 geneesmiddelen die potentieel kunnen aangrijpen op deze processen. Aanvullende onderzoeken moeten aantonen of deze geneesmiddelen te gebruiken zijn om ouderdomsslechthorendheid te voorkomen en/of te vertragen. Het hergebruiken van geneesmiddelen die al op de markt zijn, kan potentieel het proces om geneesmiddelen te ontdekken voor gehoorverlies significant versnellen.

Uitdagend onderzoek

Dit proefschrift laat zien dat onderzoek naar moleculaire mechanismen van gehoorverlies, tinnitus en vestibulaire dysfunctie uitdagend is. Hiervoor is een combinatie van verschillende onderzoekstechnieken noodzakelijk. Uiteindelijk zal meer kennis over deze moleculaire mechanismen leiden tot beter inzicht in deze aandoeningen. En hopelijk leidt dit tot nieuwe therapieën voor deze aandoeningen.

Het volledige proefschrift is hier te lezen.

Bron: VHZ-Online

Publicatiedatum: 14 mei 2024